中国循证心血管医学杂志2013年8月第5卷第4期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,Aug,2013,Vol.5,No.4•
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冠状动脉介入治疗前强化他汀治疗的获益——从指南到临床
张薇
【中图分类号】 R541.4 【文献标志码】A 【文章编号】1674-4055(2013)04-0327-02
冠状动脉造影术作为诊断冠心病的金标准，在临床上应用越来越广泛，接受冠状动脉造影的患者，如有冠状动脉硬化，可根据血管硬化、狭窄的程度，选择药物治疗、介入治疗（PCI）及冠状动脉旁路移植术（CABG）。PCI现已被人们广泛接受，我国手术量年增长率已达40%，
张薇 教授
2012年诊疗数量达34万例。而越来越
多的大型临床试验已证实，在冠脉治疗前强化他汀治疗不仅能稳定斑块，也可减少无复流现象、预防CABG术后房颤的发生及对比剂肾病（CIN）。从指南的更新也可发现他汀地位的变化。2007年美国PCI指南中，他汀仅用于PCI术后二级预防，2011年美国PCI指南提出PCI术前使用高剂量他汀降低围术期心肌梗死（MI）是合理的，2012年欧洲ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南认为入院后应当早期开始并持续大剂量他汀治疗，2013年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）STEMI指南将强化他汀治疗作为第一推荐，且明确推荐阿托伐他汀80 mg/d作为治疗剂量，可见他汀类药物在治疗方面地位越来越高。在冠状动脉介入检查前启用阿托伐他汀强化治疗将能为患者争取最大利益。1 强化他汀治疗有助于稳定或逆转斑块
近年来，有大量关于阿托伐他汀稳定、逆转斑块的研究。GAIN研究纳入131例PCI术后患者，随访时间1年。与常规治疗组相比，阿托伐他汀组[（20~80）mg/d]降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）效果更明显（42% vs. 16%），血管内超声（IVUS）结果证实，阿托伐他汀组斑块体积缩小且高回声指数增加，提示斑块密度和纤维组织增加，即斑块稳定性增加。REVERSAL研究[1]共入选655例冠心病患者，随机接受阿托伐他汀80 mg/d与普伐他汀40 mg/d治疗，主要终点为通过IVUS测定的斑块体积的百分数（TAV），结果显示阿托伐他汀可使LDL-C降低50%，TAV中位数降低0.4%（P=0.98），表明阿托伐他汀能够阻断斑块进展，而普伐他汀组斑块仍在进展。REVERSAL试验证实了降低LDL-C和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）治疗在斑块逆转中的核心地位[2]
。多项临床研究显示他汀调脂治疗可使易损斑块趋于稳定，甚至逆转斑块来改善心血管患者预后；但近年来研究证实，他汀类药物产生的获益远大于降脂作用本身，称之为他汀类药物的多效性，包括抗炎、改善内皮功能、抗栓及扩张冠脉微血管等作用。因为有研究证实在没有血脂成分参与的情况下，他汀类药物同样发挥其改善内皮功能和抗炎等功效。著名的PROVEIT、CARE、ATOZ、STUDY、JUPITER研究均证实LDL-C和炎性标志物C反应蛋
作者单位：100700 北京,北京军区总医院干四科doi：10.3969/j.1674-4055.2013.04.001
白（CRP）同时达标的患者发生心血管事件最少，其次是LDL-C或CRP单一指标达标者，而二者均未达标者则最多。2 强化他汀治疗可减少PCI术后无复流及围术期心肌梗死
ARMYDA（atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty）[3]和NAPLESⅡ（novel approaches for preventing or limiting events Ⅱ）[4]系列研究提示，对未曾长期服用他汀的稳定或不稳定性心绞痛患者，PCI术前给予大剂量阿托伐他汀可明显改善患者预后，主要体现在无复流发生率和围手术期心肌梗死发生率的下降[5]。ARMYDA-ACS[6]研究入选既往未服用他汀药物、接受早期PCI的患者171例，随机分为PCI术前不接受阿托伐他汀强化治疗组和接受阿托伐他汀强化治疗组（术前12 h阿托伐他汀80 mg+术前2 h阿托伐他汀40 mg）。与不接受阿托伐他汀强化治疗组相比，阿托伐他汀强化治疗组术后30天内的主要心脏不良事件（MACE，包括心血管死亡、再发心肌梗死和靶血管重建）绝对风险降低了12%（P=0.01）。ARMYDA-RECAPTURE[7]研究入选了383例择期PCI的稳定心绞痛患者或拟行早期PCI的非ST段抬高的ACS患者，所有患者均服用他汀治疗30 d以上，其中192名患者进入治疗组，在术前12 h接受阿托伐他汀80 mg+术前2 h阿托伐他汀40 mg的强化治疗，其余不接受强化治疗进入对照组。结果显示，与对照组患者相比，治疗组患者的主要心脏不良事件发生的风险降低（3.4% vs. 9.1% , P=0.045），且术后发生肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）＞3倍正常值高限（ULN，13% vs. 23%，P=0.023）和心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnl）＞3 ULN（36% vs. 47%，P=0.032）患者的比例较低，说明即使是长期接受他汀药物治疗的患者，PCI术前采用负荷量的阿托伐他汀治疗仍可显著改善预后。赵希军[8]通过动物实验研究显示，阿托伐他汀可显著降低急性心肌梗死（AMI）再灌注后血浆及心肌细胞中内皮素-1的水平，考虑阿托伐他汀可能是通过保护内皮细胞，改善微循环，来减少无复流的发生。
3 强化他汀治疗可减少CABG术后房颤发生率
房颤是冠状动脉旁路移植术后常见的并发症之一，发生率高达30%[9]。心脏术后房颤会严重影响血流动力学的稳定，引起心功能恶化，并增加脑卒中风险，导致术后病死率上升[10]。现已证实，β受体阻滞剂及胺碘酮能降低心脏术后房颤的发生率，近期有关氧化应激炎症与心脏术后房颤相关的研究为心脏术后房颤的防治提供了新的思路。一项前瞻随机研究（ARMYDA-3）[11]证实，在择期CABG术前7 d开始口服阿托伐他汀（40 mg/d）可明显降低术后房颤的发生率，可能与其具有抗氧化及抗炎作用有关。上海同济医院胸心外科进行阿托伐他汀对CABG术后心房颤动的影响研究的结果显示，术前7 d连续服用阿托伐他汀20 mg/d可使术
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后房颤发生率明显降低，同时CRP水平也显著降低，Bruins等[12]也发现CRP、白介素6（IL-6）等炎症标志物水平变化与术后房性心律失常发病高峰时间一致，Chung等[13]发现持续性房颤患者的CRP高于阵发性房颤患者（P=0.008），提出房颤与炎症反应有关，他汀类药物可能通过抗炎效应抑制术后房颤的发生[14]。Mihm等[15]分别从接受迷宫手术的房颤患者和接受其它心脏手术的窦性心律患者身上获取右心耳进行检测，发现房颤组心肌纤维蛋白的含氧自由基和过氧化亚盐含量显著增加，而且对氧化损伤高度敏感的CK-MB在心房组织中的活动也显著低于窦性心律患者，故认为氧化应激也参与了房颤的发生。4 强化他汀可预防CIN发生
随着影像学和介入诊治技术的迅速发展，对比剂的应用越来越广泛，由对比剂导致的CIN已成为常见的医源性疾病。CIN不仅增加了患者的治疗费用和住院时间，同时也增加了致残率和死亡率。ARMYDA-CIN研究[16]是一项前瞻性、随机对照、双盲、多中心临床研究，该研究共选了241例未服用过他汀类药物的非ST段抬高型ACS患者，均于入院48 h内行PCI治疗，随机分为阿托伐他汀组（PCI术前12 h予80 mg，PCI前再予40 mg）和安慰剂对照组，PCI术后所有患者均长期口服阿托伐他汀（40 mg/d）。结果显示，与安慰剂组相比，PCI术后阿托伐他汀组CIN的发生率显著降低（5% vs. 13.2%）。多因素分析显示，术前短期强化阿托伐他汀治疗可降低CIN风险[比值比（OR）=0.34，95%CI：0.12~0.97]。河北医科大学第二医院完成的STEMI患者PCI术前大剂量阿托伐他汀治疗对肾功能影响的研究显示，STEMI患者急诊PCI术前给予阿托伐他汀80 mg可显著降低术后CIN的发生率（2.6% vs. 15.7%，P=0.01），提示他汀类药物对CIN的预防有剂量相关性，但对于已有慢性肾功能损伤的患者，他汀类药物对CIN是否也有预防价值仍有争议。现已明确，冠状动脉介入诊治中患者体内CRP的升高与CIN的发生有显著相关性[17]，有多项研究支持强化他汀治疗可进一步降低CRP水平，提示他汀药物可能通过抗炎、抗氧化、改善血管内皮等作用达到预防CIN的目的[18,19]。
通过上述研究可以看到，强化他汀治疗可为患者带来更多获益，因此2013年ESC指南直接推荐ACS患者使用阿托伐他汀80 mg/d；但在大量使用他汀时还应对其安全性进行观察，特别是他汀相关性肌病。最近，长城国际心脏病大会公布的一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性数据为中国人群强化阿托伐他汀治疗提供了依据，该研究在综合回顾了77 949例患者5阿托伐他汀大型临床研究后发现，不同治疗剂量阿托伐他汀的安全性在亚洲患者与欧美患者是一致的，提示阿托伐他汀80 mg同样也适用于中国ACS患者。
参 考 文 献
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（收稿日期：2013-05-15；修回日期：2013-06-16）
