药学实践杂志２０１０年９月２５日第２８卷第５期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２５，２０１０ ·药学教育· 转化药理学：医药研发体系和人才培养新模式 缪朝玉，徐添颖（第二军医大学药理学教研室，上海２００４３３） ［摘要】 本文介绍了转化药理学的起源、任务和意义；总结了转化药理学面临的困难和对策；提出转化药理学人才培养 的新模式。转化药理学是建设先进的医药研发体系的迫切需求，现在应以转化药理学为导向开展科研和教育改革工作，使我 国的医药研发体系和人才培养更适应新时代的要求。 ［关键词］ 转化药理学；转化医学；医药研；人才培养 ［中图分类号］ Ｇ６４ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００６—０ｌ１１（２０１０）０５—０３８７—０３ 长期以来，癌症研究和基因治疗在基础研究中 分也在逐步形成过程中。转化药理学广义上与转化 的许多重要成果迟迟无法体现在临床治疗上。同 医学的概念类似，狭义上特指转化基础分子药理学 时，人们在惊喜于成倍增长的候选药物和靶点的同 到最终获得批准上市的药物的整个过程。 时，却不得不面对临床试验越来越高的失败率和新 药研发成本的节节攀升。于是，人们把视线投向了 转化药理学，期望它成为新时期药物研发的福音。 １转化药理学的起源 病床 实验台 转化药理学（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）的概念 源于转化医学（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）或转化研究 （ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ）。１９９４年，文献上开始提出 “转化研究”¨ 。１９９６年，首次出现了“转化医学” 一词｛２１。２００３年，美国Ｚｅｒｈｏｕｎｉ在设计国立卫生研 图１ 转化医学／药理学中的关系模式图 究院（ＮＩＨ）的工作计划或称路线图（ｒｏａｄ—ｍａｐ）时正 式提出了“转化医学”这一新概念 。同年，专门的 ２转化药理学是当前药物研发和临床治疗的迫切 学术期刊《转化医学杂志》（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ 需求 Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）开始发行。２００９年，著名《科学》（Ｓｃｉ． 尽管过去ｌＯ年间药物研发模式有了巨大革新， ｅｎｃｅ）杂志推出转化医学子刊《科学：转化医学》 （Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。转化医学的核心 但最终成功上市的新药品种仍很少，而研发成本较 以往又更高了。由于新药研发的复杂性和风险在增 是要将医学生物学的基础研究成果迅速有效地转化 为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，而 加，现有的研发模式已不能很好地适应发展的需求。 其中比较主要的问题是新药的研发在从基础研究向 临床上遇到的问题又能反馈给实验室从而引导基础 研究的方向和内容，它是一个双向的和持续不断的 临床转化时遇到很大的阻力。这种阻力一方面是由 于基础研究人员和临床医生的知识过于专门化，缺 过程，它要在实验台到病床（ｂｅｎｃｈ ｔｏ ｂｅｄｓｉｄｅ）之间 架起一条快速通道（图１） 。目前，随着转化医学 乏对新药研发过程的充分认识，彼此间缺乏沟通，另 一的备受重视，其下的某些分支学科也正悄然兴起。 个很重要的方面是由于药物发现阶段新技术的运 比如转化肿瘤学近年发展很快，已有专门的杂志 用所带来的新问题。组合化学，高通量筛选和基因 《转化肿瘤学》（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）于２００７年开 信息的运用使药靶和候选药物的数量大大增加，而 始出版。而转化药理学作为转化医学的重要组成部 其中的不少靶点又是从未经过人体测试的新靶点。 不论这些靶标在动物实验中反应多么优异，也不能 确保它们在人体中发挥作用 。事实上，临床试验 ［基金资助］ 国家科技重大专项“重大新药创制”（２００９ＺＸ０９３０３． ００２）． 的高失败率证实了这一点。因此，如何提高候选药 ［作者简介】缪朝玉（１９６５－），女，教授．Ｔｅｌ：（０２１）８１８７１２７１，Ｅ—ｍａｉｌ： 物上临床的成功率，将基础研究中的成果成功地转 ｃｈａｏｙｕｍｉａｏ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ． 化运用到临床上是亟待解决的问题。 药学实践杂志２０１０年９月２５日第２８卷第５期 药理学从本质上就是具有转化特性的学科，它 是基础医学与临床医学的桥梁，也是药学与医学的 桥梁，它的研究范围跨越了分子、细胞、动物研究和 ｆ临床试验。因此，在当前提出转化药理学这一概念， 就是为了强化药理学的转化功能。转化药理学的使 命就是要借助各种最新的技术，如基因组学、蛋白质 组学、生物信息学和人源化的动物模型，整合各个基 础与临床学科的知识，建立更适合现代新药研发的 药理模型、理论和方法，从而更有效地促进转化。最 近正在组织实施的“国家科技重大专项：重大新药 创制”中就有不少有关转化药理学技术平台建设的 专题：药效学研究和评价技术平台，药物代谢动力学 研究和评价技术平台，药物筛选技术平台，等等。这 些都说明转化药理学是现今我国医药研发体系构建 的迫切需求。 ３转化药理学面临的困难和对策 成功的转化药理学研究不仅需要克服诸如种属 差异等科学上的困难，还需要跨越经济、伦理、法规 和实际操作的障碍。这里主要从科学研究角度介绍 目前国际上计算生物学、体外实验和体内实验三个 方面实践转化药理学的新做法和尚待解决的困难。 ３．１ 转化药理学在计算生物学方面的应用 转化 药理学在该方面的研究内容主要是发展和确证复杂 的数学模型，使之能代表人类疾病和对治疗干预的 响应。Ｂｉｅｓ等探讨了３种运用数学模型说明疾病发 展过程和对治疗的响应的方法。Ｍａｇｅｒ和Ｊｕｓｋｏ拓 展了药效学和药动学模型的转化，提出整合计算生 物学、体外和体内临床前数据与相关的模型来使药 物发现过程合理化。作者还强调了需要新的理论和 实验方法来换算来源于动物实验的药效／药动模型， 以便更准确地预测复杂的人体反应。 除了数学模型，计算生物学研究还可采用计算 机筛选的模式（仿真筛选），它将会反复的评估化合 物的大小，形状，价位是否能与潜在靶位上的活性位 点结合。蛋白质组学和基因组学的最新进展使得现 有的潜在药物靶位扩大到了５ ０００个左右的数量， 运用计算机筛选可大大提高化合物筛选的效率，进 一步缩小了将来应用于体外实验筛选的化合物数 目。计算机筛选需要基于靶位的三维结构信息的获 得和质量。尽管这个障碍通常可被使用如ｘ射线 衍射晶体分析法和核磁共振波谱学方法所克服，但 是仍需要整合蛋白质组学、基因组学的进展以及蛋 白质建模上的进展，这可以使计算生物学工作者更 好地决定活性位点包含的结构域和亚结构域。由于 现今计算速度的能力的不断提升，计算生物学研究 可能将在提出体外实验假设包括全新的化学蛋白相 互作用方面起到很大的作用。 ３．２ 转化药理学在体外实验方面的应用 众多的 体外实验系统对治疗学和药理学的发展贡献很大。 高通量筛选和药物代谢分析等技术是药物研发过程 中已经建立起来的重要系统。近年来，很多大有前 景的数据从包括干细胞等的体外实验系统中涌现。 诱导多能干细胞（ｉＰＳ）的研究进展避免了人的胚胎 组织和卵母细胞的运用，克服了在干细胞研究领域 的伦理问题和管制。由于这种方法可以快速建 立一系列遗传信息不同的人的细胞谱系，因此使得 基于不同人类细胞种群的多平台的药物高通量筛选 成为可能。不仅如此，基于ｉＰＳ的研究策略将大大 推进个体化治疗的实行，并有助于阐明人类疾病的 发生机制。 ３．３ 转化药理学在体内实验方面的应用 体内实 验是基础和临床前研究的必不可少的部分，因为计 算生物学和体外实验系统都无法完全模拟药效学和 药动学在整体生物中的复杂性。长期以来，人们普 遍认为药物在动物体内的处理具有保守性，因此在 动物身上得到的数据是可以潜在转化的，然而事实 证明并不完全如此。很多药动学研究显示，最主要 的障碍来自于种问的药物代谢和分布差异。发展和 利用转基因和嵌合体人源化小鼠或大鼠模型是一个 跨越该障碍的方法。 最近，Ｍｕｒｕｇａｎａｎｄａｎ等报道了ＣＹＰ人源化的动 物模型的转化运用。ＣＹＰ２Ｄ６人源化小鼠不仅准确 描述了人体ＣＹＰ２Ｄ６底物的药动学特点，而且还重 建了人群中的表型多态性。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ等报道了运 用人源化ＣＹＰ３Ａ４转基因小鼠模型很好地描述了临 床上肿瘤介导的ＣＹＰ３Ａ４转录调节的改变，为临床 现象提供了有力的机制解释，并有助于改进治疗方 案。此外，在新药物靶标的转化研究中，肾素抑制剂 的成功上市也有赖于转基因技术的运用。。 。肾素 只能有效水解同一种属的血管紧张素原，否则，肾素 的水解作用很差或缺乏。因此，体外测试有效的人 肾素抑制剂，很难在常规应用的大鼠等动物上测试 药效，只能应用与人很接近的灵长类动物，如狨来测 试药效。这使得药物研发早期阶段（先导药发现、 优化、动物实验）非常困难。１９９２年研发成功的双 转基因大鼠改变了这一困难局面。该大鼠整合了人 类肾素基因和人类血管紧张素原基因，在大鼠身上 建立了人类肾素血管紧张素系统，是测试新一代肾 素抑制剂非常有用的动物模型。 美国食品药品管理局的动物法规中指出，当临 床研究不符合伦理和没有可行性时，仅在动物模型 药学实践杂志２０１０年９月２５目第２８卷第５期 ３８９ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２５，２０１０ 上证实有效的药物也是有获批可能性的。因此发展 更高级的人源化动物模型是十分必要的，它会使临 床药物研发阶段（包括Ｉ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验）。 ④法规事务。⑤销售（药物发现各个阶段销售的重 要性）。见习课程主要包括：①运用计算机对生物 床前研究有更好的预测和应用价值，也能使人们能 更确切地解释人体对药物的反应和分布。 ３．４促进转化药理学的其它举措 为了促进转化 分子进行基本的三维结构操作以及结构优化。②从 构想到生物科技公司。 药理学的发展，还有一些举措值得关注和借鉴。美 国国家卫生研究院在临床和转化学科中创立了学院 卫生中心，并通过实现转化研究核心服务来促进和 增强转化研究。类似的一些学术刊物的发表方向也 第二，探索药理学和转化需求学科的联合培养 模式。转化药理学既然要利用整合交叉学科的最新 技术方法实现转化功能，因此很可能在短时间内无 法由药理学工作者完成。比如，前面提到的发 在进行调整。比如，《临床药理学和治疗学》（Ｃｌｉｎｉ— ｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）杂志以往主要关注 人体药理学的研究工作，最近该杂志新开辟了转化 药理学等栏目，这为展示和整合基础与临床研究的 新进展提供了舞台。 ４转化药理学人才的培养 由于转化药理学尚处于起步阶段，其人才培养 还没有一个成熟的模式。但国际上许多国家已在积 极探索和改革，为迎接新一轮的医学生物学模式变 革做准备。 转化药理学对人才的知识结构要求较高，现在 的高等教育培养模式不适应转化人才的培养需求。 转化药理学人才既需要对新药研发过程有充分的认 识，还需要了解和掌握除药理学以外相关学科先进 的技术方法。因此转化药理学的教育主要针对已掌 握基本的药理学和医学知识的本科以及研究生阶段 的学习。现在的教育模式相对转化药理学人才的素 质来说主要有两点不足：①转化药理知识和技能的 缺乏；②转化药理课题的缺乏。针对以上情况，笔者 提出以下几种建议供探讨。 第一，增设转化药理学课程。转化药理学的知 识概念不同于基础的药理课，它更注重于新药研发 的整个过程，不是对药理知识的被动理解和记忆，而 是以新药研发为导向的一种对药理知识和其它相关 学科知识，以及最新技术的整合和运用。因此，可以 对学过药理学的本科生，尤其是研究生，甚至相关科 研人员，开展以讲座、选修课、必修课形式的转化药 理学课程。 以丹麦一所大学对博士生开设的转化药理学课 程为例，它包括以下几部分的内容。总体分为２５ ｈ 的讲座课程和２５ ｈ的见习课程。讲座课程包括：① 药物发现阶段（从如何选择和确证药靶到成为临床 前候选药物的各个过程）。②临床前药物研发阶段 （包括工艺放大、药学质量研究和毒性研究）。③临 展和确证复杂的数学模型，使之能代表人类疾病和 对治疗干预的响应。这一课题显然对医药学背景的 研究生难度很大。针对转化药理学培养的实际需 求，可以招募数学专业背景的研究生或采取联合培 养的模式，或许可以更快的达成目标。 第三，增加转化药理学研究课题和交流平台。 培养转化药理学人才，应在本科生的第二课堂和研 【究生的科研选题中设置更多的转化药理学的研究课 题。积极开辟转化药理学的交流平台，比如建设专 门的网站、召开转化药理学会议，增加转化药理学刊 物等。这些都有助于普及转化药理学的相关知识和 发展动态，并为学生寻找感兴趣的转化药理学课题 参考文献】 提供便利。 综上所述，转化药理学是现代药物研发与医学 模式转变的必然要求，它所带来的从实验室到临床 的变革既是机遇又是挑战。我们必须抓住机遇，尽 快普及转化药理学理念和知识，以转化药理学为导 向开展科研和教育改革工作，使我国的医药研发体 系和人才培养更适应新时代的要求。 ～一 一～一２ 一
