中国药师 ２０１０年第１３卷第５期 Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｒｎａｃｉｓｔ ２０１０，Ｖｏ１．１３ Ｎｏ．５ 中药软胶囊制剂处方筛选与稳定性研究进展 李亚冰 周本杰 （南方医科大学珠江医院药学部广州５１０２８２） 关键词 中药软胶囊；处方筛选；稳定性 中图分类号：Ｒ２８３．６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０４９Ｘ（２０１０）０５－０７３１－０３ 软胶囊系指将药材提取物、液体药物或与适宜辅料混匀 后用滴制法或压制法密封于软质囊材中的胶囊剂。与其他 中药剂型相比具有有效成分含量高、生物利用度高、吸收迅 速、稳定性好、能掩盖中药挥发性成分的不良气味、服用量 少、外形美观和携带方便等优点…，因而越来越受到药学界 的重视。 继２Ｏ世纪９０年代国内开发藿香正气软胶囊等中药产 品以来，对中药软胶囊的研究逐渐成熟。中药软胶囊制剂的 开发研究包括活性成分的提取及其工艺的研究、制剂处方筛 选、胶囊生产制备工艺研究、制剂质量标准及稳定性研究。 本文通过对近年来中药软胶囊制剂处方的筛选和稳定性方 面有关研究文献的综述，希望为中药软胶囊新制剂的研究提 供参考。 １ 制剂处方筛选研究 １．１ 囊内物的处方筛选 从已有研究文献来看，制备软胶囊剂时，除少数液体药 物（如鱼肝油等）以外，为保持囊内药物的稳定性和流动性， 均需使用适宜的液体基质溶解或混合。 １．１．１ 混悬液型囊内物的处方筛选 当中药提取物不溶或 难溶于常见的基质时，宜制成混悬液。根据提取物各自特性 的不同，宜选用不同辅料。常用基质为植物油类，其中大豆 油由于其黏度小，性质稳定，与中药提取物混合后可形成流 动性较好的混悬液，在软胶囊制备中为最常用基质。刘松 根 在云芝肝泰软胶囊制备工艺中，选择大豆油作为基质， 以比例为２．５：１混合提取物，用胶体磨制成均匀混悬液，结 果显示。混悬液的物理稳定性良好。其他植物油如玉米油、 色拉油、棕榈油也有应用，如张彦廷等 采用玉米油作为分 散介质，将银杏叶软胶囊囊内物制成触变胶，结果较为满意。 混悬液中，除加入混悬剂分散提取物保证其流动性外，有 些还应有助悬剂提高沉降比，确保药液稳定性。苏红等 制 备红叶心通软胶囊时，以大豆油作为混悬剂，选择２％蜂蜡作 为助悬剂。此外，梅之南等 在灵丹草软胶囊制备工艺研究 中发现，若以蜂蜡作为助悬剂，其加入方法与助悬效果、混合 物的性质有极大关系，只有将蜂蜡与基质熔融、冷却后，才能 发挥其良好的助悬作用，并能保持混悬液有很好的流动性。 １．１．２水溶性囊内物的处方筛选水溶性药物常选择溶解 于聚乙二醇４００（ＰＥＧ４００）基质中形成溶液。ＰＥＣＡ００作为基 质由于其亲水性，制备的软胶囊在贮存过程中常出现囊壳变 硬，崩解时间延长，囊壳褪色变形等现象。在囊内物中加入 通讯作者：周本杰Ｔｅｌ：（０２０）６１６４３５４９ Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｂｊ１６３＠１６３．ｅｏｍ。 甘油或丙二醇可调节囊内物与囊壳之间的水分双相平衡，防 止ＰＥＧ４００吸收囊壳中的水使囊壳硬化。郭新华等 在原 有血栓通软胶囊制备基础上，将三七总皂苷溶于ＰＥＣＡ００形 成均匀透明溶液（比例１：２．０），待放冷后加人丙二醇适量， 混匀，压制软胶囊。结果显示，与不加丙二醇的软胶囊相比， 随着贮藏时间的延长，其产品的稳定性要明显增强。水溶性 药物还可由油相包裹制成Ｗ／Ｏ型乳化剂，可以防止药物与 囊壳接触，阻止水分迁移引起的囊壳变硬的质量问题。杨春 等 于黑苦荞中发酵提取浓缩醋，将浓缩醋加入燕麦油，添 加乳化剂软磷脂和助悬剂进行乳化，制备乳剂型软胶囊，其 质量稳定且符合企业标准。 Ｉ．Ｉ．３ 自微乳化处方筛选自微乳化释药系统（Ｓｅｒｆｍｉｃｒｏ— ｅｍｕｌｓｉ￣ｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，ＳＭＥＤＤＳ）是由药物、油相、 表面活性剂和助表面活性剂形成的热力学稳定、均一透明的 溶液，灌装于胶囊中，口服后在体温３７℃和胃肠道的蠕动 下，能自发形成微乳。药物以分子形式分散于微乳中，形成 的细小乳滴具有巨大的比表面积，可提高水难溶性药物的释 放、口服吸收以及生物利用度。崔升淼等 在独一味胶囊的 基础上试制独一味自微乳化软胶囊，ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｔ Ｐ和 油酸乙酯的最佳比例为６０：２５：１５。银杏提取物银杏黄蜩脂 溶性差难以透过细胞膜的脂质双分子层，而银杏黄酮卵磷脂 复合物是脂溶性药物，用自微乳系统可以提高生物利用度和 稳定性，因此耿旦 将银杏黄酮提取物与磷脂按１：１比例结 合制成复合物，进而制备银杏黄酮磷脂复合物软胶囊，处方 优化确定为：油酸乙酯（油相），聚山梨酯－８５（乳化剂），乙醇 （助乳化剂）比例：１：１５％：５％。此外，若药物需在肠液中乳 化吸收则可以制成自微乳肠溶软胶囊，胡玉熙等 对大蒜 素自微乳肠溶软胶囊、肠溶液体硬胶囊进行了体外评价，结 果显示肠溶软胶囊提高了大蒜素的体外溶出度。 １．２囊壳的处方筛选 囊壳的处方筛选关系到软胶囊成型与美观，尤其是明胶 材料的特殊理化性质，及与非胶体类材料的配伍，对囊壳稳 定性有直接影响，软胶囊在贮存期间出现囊壳渗漏和粘连以 及物料迁移、崩解迟缓、溶出不合格等均与其有关。因此，选 择合适的囊壳处方，是解决囊壳稳定性及提高软胶囊质量的 关键之一 。 １．２．１基本构成筛选 目前中药软胶囊囊壳主要多以一定 比例的明胶、甘油和水组成。常规配方为明胶：甘油：水为１ ：０．４：０．６：１。国内专家普遍认为以明胶为囊壳主要成分的 ７ 、＾ Ⅵｗ・ｚｇｙｓ・ｏｒｇ 综 述 软胶囊，在贮存期内崩解时限不合格是因为明胶发生胶连老 化引起的。刘建平等 曾对软胶囊崩解迟缓现象的机制进 粉软胶囊中的月问草油的氧化值并没有较大变化，说明淀粉 软胶囊具有良好的阻隔性能，并且这种性能比较稳定。 行过初步研究，通过分别测定甲醛处理后明胶胶片的平衡溶 胀量、蛋白质溶出量和氨基酸残基含量，考察常用附加剂对 明胶中氨基酸残基含量的影响。结果表明，平衡溶胀量、溶 出量和氨基酸残基含量之间呈良好线性关系。软胶囊的崩 解迟缓与明胶中氨基酸残基的含量有关，加入丙二醇和山梨 １．２．４新技术应用 有时因临床上需要药剂在肠内崩解释 放而被人体吸收，发挥药效，有些则需避免某些药剂对胃的刺 激或掩去某些药剂的不良药味等，所以有必要将一些软胶囊 制备成肠溶性软胶囊。制备肠溶性软胶囊时，一般可采用甲 醛浸渍法和肠溶包衣法。甲醛浸渍法操作简便易行，但受制 醇可使明胶中氨基酸残基含量显著下降，加入甘氨酸和焦亚 硫酸钠则含量降低的幅度较小。加适量有机酸，如富马酸可 备条件影响较大，黄家宇 等对此制备条件进行了优化研 究，结果表明甲醛浓度为１％、时间为６０ ｍｉｎ时软胶囊具有较 好的肠溶性，而搅拌速度对肠溶性没有显著性影响。肠溶包 提高软胶囊的崩解性能。许汉林等 在研究软胶囊囊壳 中醛类及鞣酸对软胶囊崩解性能的影响中发现，含甲醛明胶 胶片崩解时间超过３ ｈ，几乎呈现不崩解状态，添加富马酸 后，胶片的崩解时间明显缩短，不同浓度的富马酸均可使胶 片在规定时间内崩解。囊壳处方配比对其溶解速率的影响 方面，马昆等 “ 通过指示剂和均匀试验法考察了明胶与甘 油质量的比例、聚乙醇４００的量以及二氧化钛的量对其溶解 速率的影响规律并优化了囊壳处方，结果显示明胶与甘油之 比、ＰＥＧ４００的用量这两个因素对结果影响最大，明胶与甘油 之比为１：０．８５，ＰＥＧ４００的用量为明胶的５．８６％时，囊壳有 最大的溶解速率（４．５５）。同样方法，乔雷等 以甘油：明胶 （Ｘ ）、水：明胶（ｘ ）为考察因素，溶出速率Ｋ为考察指标进 行单因素考察，结果表明综合考虑ｘ ，ｘ：，所得实验结果优 于单因素考察结果，其中明胶：甘油：水为１：０．９３：１．６时囊 壳有最大的溶出速率。 １．２．２ 附加剂的筛选囊壳中添加增塑剂，可以增加囊壳 中胶体材料的可塑性，使囊壳柔软、富有弹性。增塑剂除最 为常见的甘油外，还有山梨醇、丙二醇及低分子质量的聚乙 二醇（如ＰＥＣ２００）等 。增塑剂的选用应考虑软胶囊囊内 物的类型与性质，因为有些物质会使胶囊软化或溶解，如：乙 醇、丙酮、酸、胺等。 在囊壳中使用少量崩解剂能提高软胶囊的溶出速度，常 见有环糊精、山梨醇。而ＰＥＧ４００对囊壳明胶有硬化作用， 在囊壳中加入明胶量５％的ＰＥＧ４００，既能与胶液混合又易 于吸水，可以有效地缩短崩解时间 。 加入遮光剂可使囊膜不透明，从而减少软胶囊囊膜的透 射性并可提高胶囊外表的美观度。卢耀勤等 在葡萄精华 软胶囊的制备工艺研究中，考察了色素苋菜红、葡萄紫及遮 蔽剂二氧化钛用量与遮蔽及感观效果的关系，结果二氧化钛 ０．５％，苋菜红０．３％，葡萄紫０．１％其遮蔽及感观效果最好。 １．２．３新材料的应用 由于明胶来源局限以及可引起物质 迁移、崩解迟缓等软胶囊质量问题，推动了明胶稳定性及明 胶替代材料的相关研究。蔡楠等 １８ｊ总结了凝胶替代明胶的 研究现状，并将其按照来源分为动物胶、植物胶、微生物胶、 海藻胶、化学改性胶几类。同时，指出后４种中的部分凝胶 可以替代明胶制备软胶囊。刘凯培等 用月问草油变性淀 粉软胶囊和月间草油明胶软胶囊进行囊壳水分及阻隔性能 稳定性研究，发现变性淀粉囊壳在不同湿度条件下含水量相 对稳定，即使在较高湿度条件下，胶囊依然能够保持良好的 外观形状、软硬程度和适当的弹性状态，没有发黏现象，且淀 衣法制备的软胶囊肠溶稳定性好，但操作繁复，有时出现包衣 变形破裂现象。韩海岭 等研究了Ｅｕｄｒａｇｉｔ类材料在软胶囊 肠溶包衣中的应用，以Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ－５５为肠溶衣材料，通过 加入Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ调整肠溶衣膜的延展性，以ＰＥＧ６０００为 增塑剂调节最低成膜温度，可有效调整肠溶衣膜的拉伸性，较 好地解决了软胶囊在包衣和贮存过程中易发生形变造成肠溶 衣膜破裂的问题，以及软胶囊对温度敏感的问题。 ２稳定性研究 ２．１崩解迟缓 以明胶为囊壳主要成分的软胶囊，在贮存期内常出现崩 解时限不合格的问题，这种现象多由明胶老化交联所致。刘 建平等＿２２ 对崩解迟缓现象机制进行了初步的研究，明胶分 子中氨基酸（主要是赖氨酸和精氨酸）所含的侧链基团在发 生氧化或自氧化反应时形成醛基，促发交联反应，阻碍水分 子进入明胶内部，使软胶囊难以溶解，溶出时间明显延长。 醛基是交联反应的诱因。彭红英等…在中药软胶囊制剂研 究技术探讨与展望一文中对软胶囊崩解迟缓现象的影响因 素进行了总结，囊壳中水分增多可加快明胶氧化；软胶囊内 常含有防腐剂、脂肪类物质和聚乙烯类化合物，这些化合物 会发生自氧化反应，形成分子量较大的醛，引发交联；高温、 紫外线因素均加快明胶的氧化交联反应。改善软胶囊崩解 性能，除了针对以上因素采取对应措施外，在囊壳中加入崩 解剂如５％的ＰＥＧ、山梨糖醇或山梨糖苷、环糊精等，适量有 机酸如富马酸均可提高胶囊崩解速率；使用山梨醇等多元醇 混合甘油作增塑剂能降低氧的穿透力从而防止囊壁过快老 化；由于不同厂家、不同等级的明胶差异较大，可以通过对软 胶囊生产工艺和稳定性进行考察，筛选出市场上优质的明 胶，代替原有处方明胶 Ｊ。 ２．２渗油 中草药提取物软胶囊在储存期内不同程度地出现了胶 丸渗油现象，直接影响产品的质量。以明胶为囊壳主要成分 的软胶囊，由于明胶的亲水性，对软胶囊囊内物的含水量有 特殊的要求，应控制在３％以下，防止软胶囊因吸收药液中 的水分而导致胶囊变形及渗漏。中药软胶囊常有两种制备 方法，由浸膏直接制备和由膏粉制备。浸膏制备时，浸膏与 油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂，制备过 程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏，药物量小时 可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。 如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制 中国药师 ２０１０年第１３卷第５期 Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ ２０１０，Ｖｏ１．１３ Ｎｏ．５ 备成囊的 ］。李彤彤 针对中草药软胶囊生产中存在的 药，２００６，（１４）：３０－３１ 渗油问题，对生产中的设备、胶液及药液的配制工艺做了分 ２刘松根．云芝肝泰软胶囊工艺研究与质量控制［Ｊ］．海峡药学，２００７，９１ （６）：２９００ 析，进行了有关稳定性试验研究，很好地解决了中草药提取 ３张彦廷．柯向梅．银杏叶软胶囊的经验配方及制法［Ｊ］．广西中医学院学 物软胶囊渗油问题。 报，２００６，９（２）：７３＿７４ ４苏红，刘志宝，周雯，等．红叶心通软胶囊成型工艺研究［Ｊ］．贵阳医学院学 ２．３装量差异 报，２００８，３３（５）：４７５－４７７ 中药软胶囊剂常出现囊内物性状不均匀易分层等缺点， ５梅之南，程玉洁，徐玲玲，等．灵丹草软胶囊制备工艺的研究［Ｊ］．中国药 使分装量不准确，因此，基质中除选用植物油外，可考虑加入 师，２００７，１０（８）：７７９－７８０ ６郭新华，牛卫宁，胡玉霞．血栓通软胶囊的工艺及质量标准研究［Ｊ］．中国 适宜的润湿剂和助悬剂，降低沉降比以提高药液均匀稳定 中医基础医学杂志，２００７，１３（３）：２３３－２３５ 性。润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选 ７杨春，陕方．黑苦荞醋软胶囊的生产工艺研究［Ｊ］．食品科学，２００７，２８ 用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤 （１０）：２５５－２５８ ８崔升淼，沈雪梅．独一味自微乳化软胶囊的制备和溶出度的考察［Ｊ］．中 维素等。 药材，２００８，３１（６）：９０７－９１０ ２．４粘连 ９耿旦．银杏黄酮卵磷脂复合物自微乳化释药系统处方研究［Ｊ］．药学进展， ２００７，３１（９）：４１９－４２３ 软胶囊剂对包装容器有吸附现象，原因是囊壳中含有较 １０胡玉熙，刘清飞．大蒜素自微乳肠溶制剂的体外评价［Ｊ］．中国新药杂志， 多甘油，在流通过程中存放时间长或温度过高发生吸附，故 ２００８，１７（１５）：１３３１—１３３５ 软胶囊应贮存在阴凉干燥处。近年，针对软胶囊吸附问题， １１郑文杰，刘建平，陈华东．软胶囊囊壳材料的研究概况［Ｊ］．药学进展， ２００７，３１（１１）：４９１－４９５ 在制囊技术上作了一些改进，如在囊壳中加入一些结晶纤维 ｌ２刘建平，马旭，翁凌骥．软胶囊崩解迟缓现象机理的初步研究［Ｊ］．中国医 素，可较好地解决吸附问题，或用蜡对软胶囊表面处理，也可 药工业杂志，２００５，３６（２）：８１－８８ 达到防止吸附的作用 。 １３许汉林，黄成刚，吴志明．醛类及蹂酸对软胶囊稳定性的影响［Ｊ］．中国 中医药信息杂志，２００７，１４（８）：５２－５３ ２．５物质迁移 ｌ４马昆，赵文惠，高晓黎．均匀实验设计优选软胶囊胶皮处方［Ｊ］．医药导 软胶囊中的物质迁移，包括囊壳成分（如水分）向囊内 报，２００５，２４（１１）：１０４６－１０４７ １５乔雷，王剑波，王四旺．软胶囊囊材的配比与胶皮溶解速率关系的研究 物的迁移，以及囊内物向囊壳的迁移。黄敏等Ⅲ 对迁移现 ［Ｊ］．药学学报，２００７，２３（４）：２８４－２８６ 象因素进行了分析，指出囊壳中增塑剂的种类、囊内物中添 ｌ６刘自平．软胶囊囊材的研究现状［Ｊ］．现代企业教育，２００９，（２０）：１６１—１６２ 加的表面活性剂、溶质和分散介质的性质均对囊内物与囊壳 １７卢耀勤，马龙，严欢．葡萄精华软胶囊的制备工艺研究［Ｊ］．医科大学 学报，２００８，３１（５）：５ｌ８—５２０ 之间的物质迁移有影响。另有研究表明，囊壳中增塑剂甘油 １８蔡楠，涂家生．非明胶软胶囊研究进展［Ｊ］．药学与临床研究，２００８，１６ 与山梨醇合用可以最大程度地减少明胶软胶囊中囊壳与囊 （３）：２０８－２１２ 内物组分的相互迁移 。 １９刘凯培，焦丹丹，张发勇．淀粉软胶囊壳水分及阻隔性能稳定性研究［Ｊ］． 时珍国医国药，２００７，１８（２）：４３９－４４０ ３小结 ２（】黄家宇，李莉．甲醛浸渍法制备肠溶软胶囊的条件优化［Ｊ］．贵阳医学院 中药提取物成分较复杂，性质不一，对软胶囊制备研究 学报，２００１，２６（２）：１０７．１０８ ２１韩海岭，丁宇Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ一５５和ＮＥ３０Ｄ在软胶囊肠溶包衣中的应用 中处方筛选提出更高的要求，同时在稳定性上也可能产生区 ［Ｊ］．中国医药工业杂志，２００８，３９（６）：４３２－４３４ 别于西药的新的问题。因此，开发一种中药软胶囊时，因综 ２２刘建平，马旭，朱家壁．评价软胶囊中明胶交联反应的相关指标问的相 合考虑各种因素，力求通过充分的实验数据取得最佳处方方 关性及影响因素［Ｊ］．药学学报，２００５，４０（３）：２７９－２８４ ２３张静，王冀民，于凯．选用优质明胶改善软胶囊的崩解［Ｊ］．天津药学， 案，同时对制得的软胶囊进行全面的稳定性考察，对出现的 ２００４，１６（５）：５＿７ 问题进行特异性分析，才能针对于中药提取物的性质开发出 ２４李慧，王一涛．近１０年软胶囊剂的国内外研究进展［Ｊ］．中国中医药信息 杂志，２００３，１０（２）：７８—８０ 稳定、且质量优良的中药软胶囊制剂。 ２５李彤彤．改善含中草药提取物的软胶囊渗油问题［Ｊ］．天津药学，１９９９，１１ （３）：６９－７０ 参考文献 ２６陈健，张兆宸．软胶囊剂的发展和应用［Ｊ］．天津药学，１９９６，８（４）：３２—３３ １彭红英，周晓源， Ｌ红．中药软胶囊制剂研究技术探讨与展望［Ｊ］．首都医 （２００９—１２—１４收稿２０１０－０１—１８修回） 中药颗粒剂制粒技术综述 把挹 徐玲玲 年华 （上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科上海２００４３７） 关键词颗粒剂；制粒技术；综述 中图分类号：Ｒ２８３．６２７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０４９Ｘ（２０１０）０５－０７３３－０４ 颗粒剂是中药制剂中应用最广泛的一种剂型，由中药材 粒状剂型。传统汤剂煎煮费时，服用量大，且需服用前临时 的提取物与适宜辅料或与部分药材细粉混匀，而制成的干颗 煎煮，不能过夜或放置过久，不适应现在的快节奏生活…，中 通讯作者：徐玲玲Ｔｅｌ：（０２１）６５１６１７８２ Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｕｌｉｎｇｌｉｎｇ５３＠１６３．ｃｏｍ ７ ？
