中日友好医院风湿免疫科 周惠琼
写在课前的话
类风湿关节炎会导致关节明显畸形，严重影响患者的生活质量，但有关类风湿关节炎的药物种类繁多，如何合理用药，控制病情，减少致畸的严重性，避免较大的副作用，这是医务工作者一直以来关心的话题。本课件针对这些内容，系统清晰地阐述各类药物的用药方法，是不可多得的临床应用必备资料。
一、类风湿关节炎（RA）的概述 （一）定义
RA是一种以慢性、破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病。 （二）特征
滑膜关节（骨，软骨及韧带）进行性破坏，导致关节功能的丧失，生活质量的下降及寿命的缩短。全球发病率约为1%，中国约为0.35%～0.4%（500万），多见于女性；发病年龄高峰为45～65岁。
（三）临床表现
1．一般症状：乏力，发热，食欲下降。
2．典型表现：（1）关节肿胀，疼痛，晨僵和活动受限；（2）急性或慢性发作；（3）单关节，少关节或多关节；（4）常呈对称性出现；（5）可累及所有活动关节，但以PIP、MCP、W、E、K常见；（6）可合并脏器损害（关节外表现）。
（四）RA的治疗
1.药物：非甾类消炎药；DMARDs；糖皮质激素；中药。 2.手术。
3.功能锻炼，理疗。
RA的治疗药物品种繁多，每种药物的药物机制是什么？适应证有哪些？又
有哪些副作用呢？如果联合用药需要注意些什么方面？
二、RA的药物治疗
常用药物包括：1.非甾类消炎药。2.DMARDs：（1）传统制剂；（2）生物制剂。3.糖皮质激素。4.中药：雷公藤，帕夫林。
（一）非甾类消炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） 1.NSAIDs在RA治疗中作用
（1）通过抑制前列腺素的合成达到抗炎作用；（2）缓解关节肿胀，止疼，退热；（3）不能阻止疾病的进展。
2.NSAIDs的分类
（1）水杨酸类：阿司匹林；（2）苯丙酸类：布洛芬，萘普生；（3）苯乙酸类：双氯芬酸；（4）吲哚类：消炎痛，舒林酸；（5）昔康类：炎痛昔康，美洛昔康；（6）吡唑痛类：保泰松；（7）灭酸类：氟芬那酸；（8）环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：塞来昔布。
3.甾体与非甾体的作用机制
上图可以看出前列腺素分为很多的亚型，不同的亚型，它有不同的生理作用，而且它也有一些病理作用。
4.COX概念 （1）COX-1：要素酶，管家酶；维持胃肠道、肾、血小板、巨噬细胞分化等正常生理功能。（2）COX-2：诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高，从而导致急性炎症：血管改变，组织损伤；慢性炎症：血管形成，MMP酶释放，细胞增殖。IL-1，TNF可使COX-2活性升高，糖皮质激素和IL-4可使COX-2活性降低。 5.NSAIDs再分类（依据COX） （1）特异性COX-1抑制剂：阿司匹林。 （2）非选择性NSAIDs：芬必得，扶他林，消炎痛，奈普生。 （3）选择性COX-2抑制剂：美洛昔康，乐松。 （4）特异性COX-2抑制剂：塞来昔布。 6.COX理论的再认识 COX-1和COX-2同时存在于：类风湿性关节炎患者的滑膜组织；体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）。COX-2具有生理作用： （1）COX-2具有促进组织修复作用：①鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2mRNA；②特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合；③人与动物肾生来表达COX-1和-2；④新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育。 （2）COX-2表达具有细胞保护功能：①梗塞心肌的内皮和心肌细胞；②扩张心肌病纤维化的心肌细胞；③内皮细胞中防护血管损伤；④敲除COX-2的鼠发生心肌纤维化。 7.COX的功能再分类 见表1。 表1 COX的功能再分类 COX-1 内环境稳定、保护胃黏膜、调节血小板、巨噬细胞分化 COX-2 病理的炎症、疼痛、发热；异常调节的增殖；组织修复；生理的生殖、肾功能；肾发育；其他 不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离。
8.NSAIDs的副作用
（1）上消化道反应（溃疡在30%左右）；（2）肝脏毒性；（3）肾脏损害（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；（4）血液系统损害；（5）变态反应；（6）神经系统损害；（7）其它。
9.NSAIDs注意事项
（1）有止痛，抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。 （2）种类剂量个体化，老年人选用半衰期短的药物。
（3）选用一种药，渐加量。在足量2～3周后无效可换另一种，有效后减量。 （4）不推荐两种NSAIDs同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。 （5）NSAIDs不应和糖皮质激素合用。
（6）有胃肠道高危险因素存在时，可加用预防溃疡病的药物。 （7）有肾危险因素存在时，应减量和避免使用。
（8）注意与其他药物的相互作用：氨酰心安可减低NSAIDs效应；应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，注意防止洋地黄中毒。
（9）NSAIDs不能根治炎症。
（二）疾病缓解抗风湿药——DMARDs（disease modify anti-rheumatism drugs） 1.DMARDs分类
DMARDs根据疗效的不同和它的结构可以分为三大类：第一类，为免疫抑制剂。第二类，为慢作用药。第三类，也就是最近新兴的药物，称为生物制剂。免疫抑制剂又可以根据不同的特性分为细胞毒和非细胞毒，其中细胞毒主要有MTX，CTX，AZA。非细胞毒主要有CsA，来氟米特。慢作用药也就是常说的起效比较慢，要3～6个月才能起效，它的药物主要有HCQ，SSZ，青霉胺，金制剂。
2.甲氨喋呤（MTX）
MTX是治疗RA的首选药物，是联合用药的基础。 （1）MTX治疗RA的机制：
①二氢叶酸还原酶的抑制剂，抑制DNA和RNA的合成，抑制细胞增殖和复制，达到细胞毒效应。②抑制淋巴细胞的增殖。③减少抗体的产生。④抗炎作用。⑤抗血管新生作用。
（2）给药方法
分为口服、静脉、肌肉注射及局部给药（关节腔）。小剂量脉冲疗法：甲氨喋呤7.5～25mg，每周1次。按照2011-EULAR：MTX起始10～15mg/w，可用到20～30mg/w；联合用药中，MTX为“锚定”药物；术中使用安全；妊娠前停用3个月；长期维持减至安全剂量（小于15mg/w）。
（3）MTX的常见毒副作用
①恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻等胃肠道症状。②肝毒性：总量超过1500mg后，千分之一的人可出现肝纤维化。③骨髓抑制：甲氨喋呤敏感的患者或肾功能不全者。④药物性间质性肺炎。⑤肾毒性。
（4）如何减少MTX副作用
小剂量起用；切记交代清楚用药方法；前期每两周监测肝肾功及血常规。而关于合用叶酸不是常规用法，MTX后24h给药：叶酸5mg。
3.来氟米特（LEF）
LEF是第一个FDA注册用于治疗RA的药物，适应证：RA、狼疮性肾炎（中国），与MTX同样，是治疗RA的基础药物。
（1）来氟米特的作用机制
①过抑制嘧啶核苷酸的合成，抑制细胞内的DNA和RNA的合成。②抑制T细胞的合成和增殖。③抑制B细胞的增殖，减少抗体的产生和分泌。④抗炎作用。
（2）LEF用法
20mg/d，顿服。而狼疮性肾炎：采用30～40mg/d；联合用药时可减量使用。 （3）LEF副作用
①腹泻；②肝酶升高；③脱发；④皮疹；⑤血压升高；⑥间质性肺病（日本）。 （4）2011-EULAR：来氟米特
疗效等同MTX，单独、联合用药均可，一般安全，依从性略小于MTX，可与生物制剂合用，MTX不耐受或疗效不佳者。
4.柳氮磺胺吡啶（SSZ） （1）SSZ的作用机制
包括四种机制：抗菌作用，抗炎作用，免疫调节作用以及影响叶酸代谢。 （2）适应证
SSZ推荐用于任何病程，任何疾病活动度，但没有预后不良特征的患者：病程较长，没有预后不良，疾病活动度中度。
（3）给药方法
口服给药，从小剂量1～1.5克/日，逐渐增加至治疗量２～４克/日。病情缓解后可逐渐减至维持量1.5～2.0克/日。
（4）副作用
①胃肠道反应：20%的患者出现胃肠道反应；与剂量和肝脏乙酰化表型有关。②部分男性患者服用本品后出现可逆性精子数目减少而导致暂时性不育症，停药后可恢复。③磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用。
5.抗疟药
（1）包括氯喹、羟氯喹（HCQ）。可以改善皮疹和关节炎外，还具有抗血小板凝集、抗血脂、抗氧化剂的作用，与免疫抑制剂合用不增加骨髓抑制、性腺抑制及肝毒性。HCQ推荐用于没有预后不良因素，疾病活动度低，病程≤24个月的患者。而且HCQ价廉、安全，联合用药疗效肯定，与MTX联用，可降低MTX的毒性，但一般不单独使用。
（2）抗疟药与甲氨喋呤有协同作用，而且可减低后者的肝毒性。所以甲氨喋呤+羟氯喹成为目前国外治疗类风湿性关节炎常用的联合治疗方案之一。
（3）HCQ副作用：①非视网膜的眼毒性：有症状的药物角膜沉着或角膜水肿，可主诉看见光源周围的晕轮和畏光，这些症状常是可逆的和轻微的，一般不影响视力。这类副反应可见50%以上的氯喹治疗者，而羟氯喹治疗者发生率低于10%。②视网膜的毒性：是最主要的副作用，羟氯喹6.5mg/kg以下，则视网膜损害罕见，参见阿姆斯勒方格表。
抗疟药与（ ）有协同作用，而且可减低后者的肝毒性 A. 甲氨喋呤 B. 来氟米特 C. 柳氮磺胺吡啶 D. 氯喹 A. 甲氨喋呤 B. 来氟米特 C. 柳氮磺胺吡啶 D. 氯喹
糖皮质激素曾因副作用较多，被患者视为洪水猛兽，现在针对类风湿关节炎
的治疗，对激素有何新的认识？如何合理用药，避免较大的副作用？
本节课主要介绍了类风湿关节炎的药物治疗方法，分别从每种药物的用药机
制、适应证、给药方法以及副作用方面详细阐述，尤其针对糖皮质激素和生物制剂DMARDs引入最新的国际用药指南2011-EULAR，进行知识更新，重新界定这两种药物的治疗作用，以期更好地为患者服务，降低致畸率和减轻畸形程度，改善患者生活质量。
